Van nature is hyaluronzuur een kortdurige stof die snel wordt afgebroken. Deze korte duur wordt veroorzaakt door de afbreektijd van slechts ongeveer 4 dagen (door enzymen genaamd hyaluronidases) en is het grote nadeel van natuurlijk hyaluronzuur voor fillers.
Fillerhyaluronzuur wordt zodoende gemodificeerd met crosslinkers de levensduur te verlengen, maar ook om de hardheid van een filler te vergroten voor een grotere lifting capaciteit. Deze modificatie zorgt voor een langere levensduur doordat het de toegang van hyaluronidases langdurig behinderd. Modificatie met crosslinkers heeft niet alleen voordelen, omdat crosslinkers in bepaalde vormen schadelijk kunnen zijn voor de gezondheid. Daarom dienen crosslinkers geminimaliseerd te worden.
In dit deel van de masterclass wordt uitgelegd hoe fillers aan de hand van crosslinkers beoordeeld kunnen worden, zodat klanten altijd de veiligste behandeling met de minste bijwerkingen aangeboden krijgen.
Crosslinkers kunnen in een bepaalde vorm schadelijk zijn voor de gezondheid
Van de veel verschillende crosslinkers die tot op vandaag gebruikt zijn voor fillers (methacrylamide, hydrazide, carbodi-imide, divinylsulfon en 1,4-butaandioldiglycidylether (BDDE)) is BDDE bij verre de meest geaccepteerde. Dit komt doordat BDDE een relatief laag gehalte schadelijke stoffen bevat en volledig natuurlijk afbreekbaar is.
Dit haalt niet weg dat crosslinkers inclusief BDDE in een vorm giftig kunnen zijn voor cellen (cytotoxisch), DNA kunnen beschadigen (genetoxisch) en dus ook kankerverwekkend kunnen zijn. Vandaar dat:
- de crosslinkerconcentratie altijd goed gemeten moet worden;
- het niveau van crosslinkers geminimaliseerd moet worden en
- zo veel mogelijk crosslinkers met hyaluronzuurmoleculen moeten reageren.
De vier relevante vormen van de crosslinker BDDE
BDDE bevat een laag gehalte aan schadelijke stoffen en is natuurlijk afbreekbaar, waardoor het de meest gebruikte en veiligste crosslinker is. BDDE wordt echter wel als giftig beschouwd in residuele vorm met dosissen van meer dan 2ppm (0,002 mg BDDE per 1 mL filler). Dit niveau komt uit de tijd dat 2ppm de meetbare grens was. Met huidige meetapparatuur kunnen we nauwkeuriger meten en streven naar veiligere BDDE-niveaus en fillers.
BDDE kan in fillers in vier relevante vormen voorkomen, namelijk:
- Als volledig gereageerd (een BDDE-molecuul dat aan beide zijden met hyaluronzuur gereageerd is) (rood in de afbeelding). Dit is de gewenste vorm van BDDE’s in hyaluronzuurfillers. Het zorgt voor een hardere gel-structuur en – belangrijker – een lange levensduur.
- Als zijgroep (een BDDE-molecuul dat aan slechts één zijde met hyaluronzuur gereageerd is) (blauw in de afbeelding). Deze vorm heeft geen functie, maar kan wel ontstekingsreacties veroorzaken. Zijgroepen moeten dus tot een minimum beperkt worden.
- Als gedeactiveerd/gehydrolyseerd/vrij (een BDDE-molecuul dat met H2O gereageerd is) (paars in de afbeelding). Deze vorm wordt gemakkelijk afgebroken. Deze vorm heeft net als de zijgroep geen functie, maar geeft daarentegen geen bijwerkingen.
- Als residu (een BDDE-molecuul dat niet met hyaluronzuur of H2O gereageerd is) (groen in de afbeelding). Hier zit het grootste potentiële gevaar. Residueel BDDE kan DNA en cellen beschadigen en daardoor ook kankerverwekkend zijn en ook overgevoeligheidsontstekingen, zwelling en allergische reacties veroorzaken.
Er kan dus gesteld worden dat volledig gereageerd BDDE gemaximaliseerd moet worden voor een lange duur en gedeactiveerd en vooral zijgroep- en residueel-BDDE geminimaliseerd moeten worden voor veiligheid.
In figuur 2 zijn BDDE vormen in een hoog en laag effectief bindproces te zien. Bij het ineffectieve proces is naast de aanwezigheid van zijgroepen en residueel BDDE ook te zien dat het hyaluronzuur zelf minder verbonden is (minder niet-BDDE-verbindingen heeft). De beste manier om schadelijk BDDE te voorkomen is het gebruik van een effectief crosslinkproces voor een lange duur en sterke mechanische verstrikkingsbindingen voor sterkte om zo de werkzaamheid te garanderen en de algehele input van BDDE laag te houden.
BDDE is meetbaar met de Degree of Modification (MoD)
BDDE-crosslinked hyaluronzuur bestaat uit hyaluronzuur en BDDE, waarbij de BDDE-niveaus met de Degree of Modification (modificatiegraad/ratio) gemeten kan worden. Hierbij worden verschillende waarden – MoD, MoDc (c voor crosslinked) en MoDp (p voor pendant = zijgroep) – gemeten en met elkaar vergeleken om conclusies over BDDE te trekken.
Fillers met een lage MoD gebruiken vaak hoogkwalitatieve grondstoffen en/of een effectief crosslinkproces. MoD-waarden verschillen veel, zoals in tabel 1 te zien is.
| e.p.t.q. Lidocaïne S100 | e.p.t.q. Lidocaïne S300 | e.p.t.q. Lidocaïne S500 | Juvéderm Voluma | Yvoire Contour | Neuramis Volume | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| MoD [%] | 1.45 | 1.98 | 2.72 | 7.68 | 8.07 | 11.23 |
Producenten meten de MoD op verschillende manier of zelfs niet. Het niet meten van een Degree of Modification is een kwalijke zaak, omdat het de enige indicator is van crosslink-niveaus en de daarbij horende veiligheid.
In theorie is de ideale situatie MoD = MoDc = 0. Veel producenten gebruiken BDDE voor de benodigde gelstructuur, levensduur en stevigheid van hun fillers waardoor de ideale situatie in de praktijk eerder lijkt op MoDc = MoD, waarbij MoD zo laag mogelijk is. Dit betekent dat al het BDDE gereageerd heeft met hyaluronzuur en er geen zijgroepen of residuen over blijven én zo min mogelijk BDDE is gebruikt.
Er zijn echter fillers die – zoals in figuur 2 te zien is – sterke mechanische verstrikkings- of verviltingsverbindingen hebben door een effectief bindproces. Deze innovatieve fillers verlagen daarmee de crosslinker-input (en verhogen zo de veiligheid) zonder concessies te doen op werkzaamheid.
Let tijdens de keuze voor een veilige filler op BDDE
BDDE is vaak belangrijk voor de duur en sterkte van de filler, maar wanneer BDDE niet voldoende reageert kan het schadelijk zijn voor de gezondheid. Voor je klanten wil je natuurlijk altijd de veiligste fillers kiezen die bijwerkingen minimaliseren. Tijdens de keuze voor een filler is het daarom wijs te kijken naar:
- de kwaliteit van de gebruikte hyaluronzuurgrondstof;
- de effectiviteit van het crosslinkproces en vooral
- een lage modificatiegraad (MoD) en let daarbij op of de duur en cohesiviteit van de filler voldoende zijn (dit kan als indirecte indicator dienen voor efficiënte mechanische verstrikking wanneer cohesiviteit en duur hoog zijn en de modificatiegraad laag is).
(I. Koh & W. Lee, Filler Complications, 2019; Chung-Ang University Hospital, 2017 & JETEMA, 2018)
| Filler | Lifting capaciteit [Pa] | Schuifmodulus (G') [Pa] | Cohesiviteit | Modificatiegraad [%] |
|---|---|---|---|---|
| Juvéderm Voluma | 114 | 284 | 0.40 | 7,68 |
| e.p.t.q. S500 | 233 | 265 | 0.88 | 2,72 |
| Restylane SubQ | 261 | 768 | 0.34 | onbekend |